O regulaci spánku i farmakoterapie nespavosti. Hypnotika, REM fáze a třetí generace hypnotik.

Přemohl jej spánek...

Ideální hypnotikum neexistuje. Možno jej charakterizovat jako lék, který navozuje spánek rychle po podání, udrží spánek po celé očekávané období, nezpůsobuje ranní kocovinu, poruchu fyzických a psychických funkcí během dne, neměla by na něj vznikat tolerance nebo závislost při opakovaném podání a náhlé vysazení by nemělo navodit abstinenční příznaky ani další nespavost.

 Mělo by mít velkou terapeutickou šíři, u zdravého člověka by nemělo měnit fyziologický profil spánku. Možnost lékových interakcí by měla být minimální. V současné době jsou k dispozici hypnotika tří generací.

Cirkadiánní výkyvy spánkové pohotovosti, vznik následné spavosti, ranní obluzenosti normálně nedovolují.
Spánková pohotovost je ráno nízká, pomalu narůstá do časného odpoledne a potom opět klesá, k půlnoci dosahuje maxima, z něhož postupně klesá k denním hodnotám. Farmakologicky indukované zvýšení spánkové pohotovosti se však během dne projeví, jestliže byly současně podány další tlumivé látky (alkohol), neboť jejich účinky se sčítají, projeví se snížením koncentrační schopnosti a prodloužením reakčního času.

Všechna hypnotika zkracují spánkovou REM fázi, avšak podávají-li se po několik za sebou následujících dnů, poměr mezi spánkovými fázemi se opět normalizuje.

Po vysazení hypnotika často nastane rebound REM fáze, k normalizaci pak dochází až v průběhu
delší doby. Spánek s velkým podílem REM fáze je pociťován jako málo osvěžující díky četným živým snům. Při odvykání hypnotiku pak vzniká dojem, že pacient pro zotavující spánek hypnotikum nutně potřebuje.

Je to pravděpodobně faktor podporující vznik lékové závislosti. První generaci hypnotik tvoří především barbituráty a skupina léčiv nebarbiturátového typu. Jejich hypnotický účinek je nespecifický, ovlivňují mnoho neurotransmiterových systémů a mozkových struktur.

Působí prostřednictvím receptorového komplexu GABAA, ale na jiném vazebném místě než benzodiazepiny.

Barbituráty, v současné době již obsolentní, se jako hypnotika používají jen málo. Nejsou vhodné
pro úzkou terapeutickou šíři, středně silný potenciál abúzu, vysoký potenciál vzniku lékových interakcí (indukce jaterních enzymů), potlačení delta a REM spánku, dále v důsledku zpětnovazebných změn REM spánku po náhlém vysazení a pro pokles účinnosti při opakovaném podávání. Nebarbiturátová nebenzodiazepinová hypnotika byla svého času považována za výhodnější než barbituráty. Přes odlišnou chemickou strukturu mají téměř stejné nevýhody jako barbituráty. Patří sem clomethiazol, methaqualon, glutethimid, chloralhydrat a antihistaminika, u nichž se využívá vedlejších sedativních a hypnotických účinků. 

Podle některých názorů jde o výhodnou alternativu hypnotik pro nemocné s vysokým potenciálem abúzu benzodiazepinů, zvláště pro nemocné s aktuálním problémem abúzu v anamnéze.

Druhou generaci tvoří benzodiazepinová hypnotika, která se již více blíží ideálnímu hypotetickému
hypnotiku.
Ovlivňují především GABA-ergní přenos. Učinek lze označit za specifický, ale ještě ne selektivní. Benzodiazepiny působí na benzodiazepinová vazebná místa, která jsou součástí GABAA receptoru. Rozeznáváme dvě centrální benzodiazepinová vazebná místa: BZD1 (anxiolýza, sedace, spánek) a BZD2 (myorelaxace a antikonvulzivní účinek). Klasické benzodiazepiny se vážou na oba typy těchto centrálních vazebných míst. Zařazujeme sem flurazepam, diazepam, temazepam, midazolam, nitrazepam, flunitrazepam, cinolazepam, triazolam.

Třetí generace hypnotik má již selektivní hypnotický účinek.  

 Zolpidem a zopiclon působí jen na subtyp omega1 benzodiazepinového vazebného místa, zolpidem se váže jen na podtyp BZD1 a zopiclon na BZD1 i BZD2, více však na BZD1. Zolpidem má pouze hypnotický účinek, zopiclon má poněkud širší spektrum účinku. Obě látky nemocní relativně dobře snášejí.
 Jejich výhodou je, že neovlivňují dýchání ve spánku, nepřetrvává po nich po probuzení ospalost a únava, méně často dochází k závislosti, není známa interakce s alkoholem a paměť narušují méně než klasické benzodiazepiny.
 Zolpidem je dobře snášen i starými osobami. Z hlediska kvality účinku jsou v současné době zolpidem a zopiclon asi nejvhodnějšími hypnotiky. Pokud selže léčba základní příčiny insomnie (ať už somatická či psychogenní), není dostatečný efekt léčby nemedikamentózní, jak byla uvedena výše, a proto se rozhodneme pro farmakoterapii, hlavní roli hraje typ insomnie podle klinických příznaků a délky trvání. Při výběru hypnotika bereme v úvahu rychlost nástupu účinku, trvání účinku po jednorázovém nebo opakovaném podání a dále lékovou anamnézu nemocného. 

Po výběru hypnotika je vhodné na začátku podávat co nejnižší účinnou dávku. Stanovení této dávky vyžaduje pravidelné kontroly nemocného, kvantifikaci výsledků i edukaci pacienta, kterému je třeba vysvětlit nutnost volby počáteční nízké dávky a vysledování individuální odezvy na vybrané hypnotikum a dávku. Užívání hypnotika by nemělo přesahovat období 4 týdnů, vzhledem k nebezpečí vývoje tolerance. Riziko, že se po vysazení terapie sníží spánková pohotovost, lze snížit postupnou redukcí dávek. U dlouhodobé nespavosti většinou nevystačíme s hypnotiky, ta by měla být použita jen jako doplňková léčba intermitentně nebo občasně. V některých případech se však dlouhodobějšímu podávání hypnotika nevyhneme. Jednou z metod, jak předejít návyku při dlouhodobém podávání je intermitentní dávkování (4–5 dní hypnotikum, 2–3 dny bez léku nebo placebo). Bylo provedeno několik studií se zolpidemem (pro jeho vhodné charakteristiky), které ve svém souhrnu ukazují vhodnost tohoto schématu podávání a v některých případech dokonce lepší subjektivní efekt na spánek a následnou denní spavost než podávání trvalé, nebyl zjištěn rebound insomnie ve dny bez podání léku. Dalším doporučovaným postupem je střídání jednotlivých hypnotik, které by mělo snížit vznik závislosti na danou chemickou strukturu. Především u starších lidí, lidí s cévním postižením mozku mohou hypnotika vést k paradoxnímu neklidu, či agresivitě a ke stavům zmatenosti. Vhodným lékem u starších lidí, neklidných zejména v noci, je tiapridal, který je u většího neklidu možno podávat v určité dávce i v průběhu dne. 

Farmakoterapie je ve stáří  ovlivňována řadou faktorů. Vyjma zopiclonu a zolpidemu jsou hypnotika kontraindikována u nemocných se syndromem spánkové apnoe, protože jej zvýrazňují. Kontraindikací je rovněž současné užívání alkoholu, gravidita a laktace, hypnotika jsou kontraindikována u těch osob, u kterých je vyžadována bdělost v práci.

 Antidepresiva v léčbě insomnie 

Zejména v léčbě dlouhodobé insomnie je vhodnější použití antidepresiv i v případě, kdy insomnik netrpí samotnou depresí. Použití antidepresiv automaticky neřeší problém nespavosti, protože řada běžně užívaných antidepresiv sice účinně léčí depresi, ale kvalitu spánku ještě víc zhoršuje. Jedno z klíčových postavení v řízení spánku mají serotoninové 5-HT2 receptory. Jejich stimulace vede ke zhoršení spánku a narušení spánkové architektury, jejich blokáda naopak spánek prohlubuje a celkově zlepšuje. Mezi antidepresiva, která spánek zhoršují, patří především SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) nebo SNRI venlafaxin (Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitor), které neselektivně stimulují všechny postsynaptické serotoninové receptory včetně receptorů 5-HT2. 

Představitelem antidepresiv zlepšujících spánek mohou být NaSSA (Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant), mirtazapin nebo SARI (Serotonin Agonist/Reuptake Inhibitor) nefazodon a trazodon, které naopak selektivně postsynaptické 5-HT2 receptory blokují (21). Kromě serotoninových receptorů se u různých antidepresiv uplatňují v ovlivňování spánku receptory 5-HT1A a řada dalších systémů a receptorů, především histaminergních (H1), noradrenergních (α1, α2), dopaminergních (D2) a muskarinových cholinergních (M1). Nejčastěji jsou používána dvě hypnotická antidepresiva, trazodon a mirtazapin.

Trazodon normalizuje spánkovou architekturu především blokádou 5-HT2a, alfa1 a v menší míře H1 receptorů. Trazodon mění spánkové parametry u zdravých dobrovolníků, zvyšuje zastoupení hlubokého spánku a snižuje zastoupení povrchního spánku. Podání trazodonu vede ke zvýšení spánkové efektivity, k prodloužení celkové doby spánku, zvyšuje zastoupení delta spánku a REM spánku, snižuje počet probuzení v průběhu spánku a příznivě ovlivňuje časná probouzení. Doporučené dávky trazodonu v indikaci chronické nespavosti jsou 25–150 mg na noc. Nejsou k dispozici studie, které by ověřovaly, jestli vzniká tolerance na dávku trazodonu. K rebound insomnii po vysazení trazodonu by docházet nemělo. Mirtazapin působí blokádu alfa2 adrenergních presynaptických receptorů, která vede ke zvýšenému uvolňování noradrenalinu do neuronálních synapsí. Blokádou presynaptických alfa2 receptorů na serotoninových neuronech dále zvyšuje uvolňování serotoninu, dále dochází ke zvýšení aktivity serotonergních neuronů v důsledku stimulace alfa1 adrenoreceptorů. Mirtazapin se vyznačuje silnou blokádou H1 receptorů. Po podání 7,5 až 15, max. 30 mg mirtazapinu dochází ke zkrácení spánkové latence, snížení počtu nočních probouzení a zkrácení spánkové nonREM fáze 1, prodloužení fáze 3 a 4 a REM latence. Mirtazapin signifikantně zlepšuje celkovou dobu spánku a zkracuje spánkovou latenci už po prvním týdnu léčby při dávkování 7,5 až 15 mg jednorázově na noc. U obou antidepresiv se uvádí, že jejich užívání může vést k indukci syndromu neklidných nohou a periodických pohybů končetin ve spánku. 

V případě léčby insomnie u depresivního pacienta je monoterapie antidepresivem výhodnější než kombinace antidepresiva s hypnotikem, při které se zvyšuje pravděpodobnost interakcí, nežádoucích účinků, rizika rozvoje závislosti na hypnotiku. V praxi se k dlouhodobě podávaným hypnotickým antidepresivům běžně přidávají hypnotika, pokud nedojde do hodiny k usnutí, zejména v období intenzivnější nespavosti, která vznikla z jakékoliv příčiny. Specifická je léčba syndromu neklidných nohou (RLS) a periodických pohybů končetinami ve spánku (PLMD). Lékem první volby jsou L-dopa a dopaminergní preparáty (nejčastěji ropinirol, event. kabergolin, bromocriptin, mirapexin, pergolid). Levodopa se podává před spánkem v dávce obvykle 100–300 mg, často je výhodnější kombinace retardované a neretardované formy, která zajistí rychlý nástup a současně dostatečnou délku účinku. Nežádoucí účinky se většinou díky malé dávce neprojeví, rebound efekt lze zvládnout změnou léku nebo podáním malé dávky ráno. Nejčastěji užívaný dopaminergní preparát je u nás ropinirol. Podává se obvykle v dávce 0,5 až 4, maximálně 8 mg podvečer a před spaním, je možno jej kombinovat s levodopou. Dopaminergní proparáty jsou považovány za vhodnější zejména u mladších pacientů a pro menší riziko augmentace. V léčbě sekundárního RLS je často efektivní kombinace dopaminergních preparátů s gabapentinem 100–400 mg, méně často se využívají jiná antikonvulziva. Při zjištění nízké hladiny železa a feritinu je potřebné podávání železa, lépe parenterální cestou, v běžné praxi perorálně, většinou ve spolupráci s hematologem. 

Závěrem je možno říci, že nespavost je v první řadě vhodné léčit nemedikamentozně režimovými opatřeními, behaviorálně kognitivní léčbou, psychoterapií a teprve pak přistoupit k podávání medikamentů, nadále samozřejmě v kombinaci s ostatní nemedikamentózní léčbou.

Převzato z Prakt. Lékáren.
2008; 4 (4): 166–171